Modélisation comportementale du métabolisme interrégional de l'azote alimentaire et des cinétiques de l'urée à l'état nourri non stationnaire chez l'homme - PASTEL - Thèses en ligne de ParisTech Access content directly
Theses Year : 2006

Modélisation comportementale du métabolisme interrégional de l'azote alimentaire et des cinétiques de l'urée à l'état nourri non stationnaire chez l'homme

Barbara Juillet
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Abstract

The assimilation of dietary proteins is a complex process associated with a cascade of transient and dynamic metabolic events, controlling the distribution of dietary amino acids in the splanchnic and peripheral areas. Compartmental modeling has already been demonstrated to enable analysis of clinical data obtained on this complex physiological system, and to allow a clearer understanding of its behaviour through an integrated approach. However, the pioneer work recently led in that area came up against a major difficulty: the difficulty to conduct the numerical identification of multicompartmental models, i.e., to estimate the numerical values for their parameters that will generate the predictions closest to the experimental data available on the system, especially when these data are scarce and scattered. In the continuity of this approach, the aim of our work was first to improve the techniques and rationalize the modeling methods available in our laboratory, and then to use our methodological developments to further study the metabolic phenomena involved in the postprandial specific valorisation of different protein sources under different nutritional conditions in humans. First, we were interested in the different steps of the development process of a complex multicompartmental model, which described the inter-organ distribution of dietary nitrogen during the postprandial phase in humans, from the collection of experimental data on the studied system to the structural and numerical identification of the model and its validation. In particular, we tried to simplify the critical step of the numerical identification of compartmental models and we developed a method which used an a priori sensitivity analysis of the system to divide the large and hardly solvable optimization problem into smaller subproblems, that were more easily solvable by classic search algorithms. These methodological developments allowed us to construct a new global model of dietary nitrogen metabolism in humans, describing the main processes involved in its postprandial utilization from its absorption to its regional assimilation and elimination out of the body. This model was developed using experimental data concerning the postprandial appearance of dietary nitrogen in certain accessible pools of the intestine, blood and urine in healthy subjects after ingestion of a solid mixed meal containing [15N]-labeled wheat protein. This model was then used and/or adapted to account for additional data obtained after ingestion of mixed meals containing milk or soy protein (liquid meals) or wheat protein (solid meal) under a similar experimental protocol, but conducted at two successive occasions in healthy subjects adapted to a normal, and then to a high, protein intake. The models thus developed enabled prediction of the gastrointestinal kinetics of dietary nitrogen under realistic, physiological conditions of ingesting mixed meals (bolus), and study of their impact on the subsequent metabolism of dietary nitrogen, in particular on its splanchnic anabolic and catabolic utilization. These models also allowed study of the influence of qualitative (nature of the protein source) and quantitative (habitual level of protein intake) factors of protein intake on the postprandial specific valorisation of dietary proteins. In particular, our work demonstrated the importance of the phenomenon of dietary nitrogen entero-hepatic recycling after ingestion of dietary proteins with a low nutritional value, such as wheat protein. Because of these results, we became more particularly interested in the postprandial urea kinetics, as well as their modulation by different dietary factors. For this purpose, we developed a regional model, which specifically described the splanchnic metabolic phenomena of deamination and entero-hepatic recycling. This model was actually a subsystem of the global models previously developed, and using data obtained only in blood and urine, it made it possible to study of the influence of qualitative and quantitative factors of protein intake on the postprandial kinetics of dietary and endogenous urea N production, excretion and hydrolysis. Our modeling work thus provided new and original information concerning the influence of different dietary factors on the postprandial metabolic fate of dietary nitrogen in humans. This work could be repeated and pursued by the analysis of other experimental data obtained under different physiopathological conditions in order to determine the nutritional strategies best adapted to these situations.
L'assimilation des protéines du repas met en jeu une cascade d'événements métaboliques, dynamiques et transitoires, contrôlant la distribution des acides aminés alimentaires dans les zones splanchnique et périphérique de l'organisme. Le recours à la modélisation compartimentale permet d'analyser les données cliniques obtenues sur ce système physiologique complexe afin de comprendre son fonctionnement par le biais d'une approche intégrée. Les travaux pionniers récemment opérés à ce sujet se sont heurtés à une difficulté majeure : la difficulté de mener à bien l'identification numérique de modèles multi-compartimentaux, qui consiste à trouver les valeurs de leurs paramètres permettant d'ajuster leurs prédictions aux observations disponibles sur le système, en particulier lorsque ces données sont rares ou parcellaires. Dans la continuité de cette démarche, nos travaux de thèse ont consisté à améliorer les techniques et à rationaliser les méthodes de modélisation disponibles au laboratoire, puis à utiliser ces développements méthodologiques afin d'étudier les phénomènes métaboliques impliqués dans la valorisation postprandiale spécifique de différentes sources protéiques sous différentes conditions nutritionnelles chez l'homme. Nous nous sommes d'abord intéressés aux différentes étapes du processus de développement d'un modèle multi-compartimental complexe décrivant la distribution inter-régionale de l'azote alimentaire en phase postprandiale chez l'homme, depuis l'obtention de données expérimentales sur le système étudié jusqu'à l'identification structurelle et numérique du modèle et sa validation. En particulier, nous avons cherché à simplifier l'étape critique de l'identification numérique des modèles compartimentaux, et nous avons développé une nouvelle méthode qui permet, grâce à une analyse de sensibilité préalable du modèle, de diviser le problème d'optimisation de grande taille en plusieurs sous-problèmes emboîtés de taille réduite, plus faciles à résoudre par les algorithmes classiques de recherche. Ces développement méthodologiques nous ont permis de construire un nouveau modèle global du métabolisme de l'azote alimentaire chez l'homme, décrivant les processus majeurs de son utilisation postprandiale depuis son absorption jusqu'à son assimilation régionale et son élimination par l'organisme. Ce modèle a été développé à partir de données expérimentales concernant l'apparition de l'azote alimentaire dans certains pools métaboliques de l'intestin, du sang et des urines obtenues chez des sujets sains au cours des 8 heures suivant l'ingestion d'un repas mixte solide contenant des protéines de blé marquées au 15N. Puis, ce modèle a été utilisé et/ou adapté afin de rendre compte de données supplémentaires, obtenues après l'ingestion de repas mixtes à base de protéines de lait ou de soja (repas liquides) ou de protéines de blé (repas solide) selon un protocole similaire, mais mené en deux occasions successives chez des sujets sains préalablement adaptés à un régime normoprotéique puis hyperprotéique. Les modèles ainsi développés ont permis de prédire les cinétiques gastro-intestinales de l'azote alimentaire dans le cadre physiologique de l'ingestion de repas mixtes (bolus), et d'étudier leur impact sur le métabolisme ultérieur de l'azote alimentaire, en particulier sur son utilisation anabolique et catabolique splanchniques. Ces modèles ont aussi permis d'étudier l'influence de facteurs qualitatifs (nature de la source protéique) ou quantitatifs (niveau habituel d'apport protéique) de l'apport protéique sur la valorisation postprandiale spécifique des protéines du repas. En particulier, ces travaux ont montré l'importance du phénomène de recyclage entéro-hépatique de l'azote alimentaire après l'ingestion d'une protéine de qualité nutritionnelle moyenne comme le blé. Ces résultats nous ont amenés à nous intéresser plus particulièrement aux cinétiques postprandiales de l'urée, ainsi qu'à leur modulation par différents facteurs alimentaires. Pour cela, nous avons développé un modèle régional spécifique des phénomènes métaboliques splanchniques de désamination et de recyclage entéro-hépatique, qui est en réalité un sous-système des modèles globaux précédents. Ce modèle a permis, à partir de données obtenues uniquement aux niveaux sanguin et urinaire, d'étudier l'influence de facteurs qualitatifs et quantitatifs de l'apport protéique sur les cinétiques postprandiales de production, d'excrétion et d'hydrolyse de l'urée d'origine alimentaire et endogène. Nos travaux de modélisation ont permis d'apporter des informations originales et nouvelles concernant l'influence de différents facteurs alimentaires sur le devenir métabolique postprandial de l'azote alimentaire chez l'homme. Ces travaux pourraient être renouvelés et poursuivis par l'analyse de nouvelles données obtenues sous différentes conditions physiopathologiques afin de définir des stratégies nutritionnelles adaptées à ces situations.
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Dates and versions

pastel-00002662 , version 1 (04-07-2007)

Identifiers

  • HAL Id : pastel-00002662 , version 1

Cite

Barbara Juillet. Modélisation comportementale du métabolisme interrégional de l'azote alimentaire et des cinétiques de l'urée à l'état nourri non stationnaire chez l'homme. Life Sciences [q-bio]. INAPG (AgroParisTech), 2006. English. ⟨NNT : 2006INAP0031⟩. ⟨pastel-00002662⟩

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