Investigating the role of hippocampo-thalamic-cortical communication during memory consolidation and fear expression
Recherche du rôle de la communication hippocampo-thalamique-corticale pendant la consolidation de la mémoire et l'expression de la peur.
Résumé
Memory is a vital component of our daily lives; they store our events and experiences. The process that allows a memory trace to become long-lasting is called memory consolidation.Classic models of memory consolidation posit that the hippocampus has a crucial role in the first phases of memory formation and consolidation while the neocortex takes over later in time. Recently, novel discoveries focused on different thalamic regions (Jankowski et al., 2013; Schlecht et al., 2022), showed that the thalamus may represent a gate hub for hippocampo-cortical communication to form remote memories. The introduction of functional connectomes (Wheeler et al. 2013) studies has been of use for the research of new regions involved in memory processes, and the network of brain areas functionally connected during remote memory recall revealed a strong hippocampo-thalamic-cortical signature.By exploring memory networks based on the analysis of regional functional connectivity, it has been found that the anterodorsal thalamic nucleus (ADn) connectivity with the rest of the brain strongly changes over time, suggesting that ADn inhibition may be necessary for remote memory recall. Vetere et al. (2021) showed, indeed, that inhibitory neurons of the CA3 field of the hippocampus projecting to the ADn were more active during remote memory recall and that their inactivation impaired memory performances.In this thesis, I investigated the role of CA3 to ADn projections and how they impact the formation of recent and remote memory traces by influencing the activity of the anterior cingulate cortex (aCC), a cortical region largely studied for its role in recalling remote memory traces (Frankland et al., 2004; Vetere et al., 2011).In particular, I studied spatial fear memories in mice, by training them in a contextual fear conditioning and then testing their recent (1 day after) or remote (28 days after) memory, by analyzing freezing behavior as a proxy for fear memory. To investigate the real-time contribution of specific projections during memory recall, I used optogenetics to inactivate different projections of this micro-circuit (CA3-ADn-aCC). I used iC++, an inhibitory channelrhodopsin, on a viral promoter that infects excitatory cells, controlled by blue light. At the same time, I analyzed cFos expression, an immediate early gene used as a marker for cellular activity, in the 3 regions described above. I also used fiber photometry combined with optogenetics to detect population-level calcium dynamics as a proxy for neuronal activity in freely behaving mice .I first confirmed that long-term memories are correlating with aCC activation and ADn inactivation, by looking at their cFos activity.I found that: 1. Excitatory CA3-ADn projections also play a role in the recall of remote, but not recent, fear memory; 2. When CA3-aCC projections were inhibited,aCC activity was decreased only at remote time points, disrupting remote, but not recent, memory recall; 3. Interestingly, aCC projections to ADn are necessary for fear memory expression at all times, mediating the recall of both recent and remote fear memories. In fact, when these projections were inactivated, ADn cFos values were suppressed and freezing levels increased.Overall, I found a novel cortico-hippocampo-thalamic pathway that regulates ADn activity during recent and remote recall. These findings bring further insight into the role of hippocampo-thalamic-cortical circuitry during recall of a contextual fear memory. Understanding the mechanisms underlying a fear memory can help further research linked to traumatic memories, such as post traumatic stress disorder, as it can show any differences between the types of memories and therefore potentially highlight new treatments.
La mémoire permet de préserver nos événements et nos expériences. Le processus par lequel une trace mnésique devient durable est appelé consolidation de la mémoire.Selon les modèles classiques de consolidation de la mémoire, l'hippocampe joue un rôle crucial dans les premières phases de la formation et de la consolidation de la mémoire; relayé plus tard par le néocortex. Nouvelles découvertes axées sur différentes régions thalamiques ont montré que le thalamus pouvait représenter une plaque tournante pour la communication hippocampo-corticale en vue de la formation de souvenirs à long terme. L'introduction d'études sur les connectomes fonctionnels (Wheeler et al. 2013) a permis la découverte de nouvelles région thalamiques aussi impliquées dans les processus mémoriels.Vetere et al. (2021) ont en effet montré que les neurones inhibiteurs de l’aire CA3 de l'hippocampe se projetant sur l’aire thalamique antérodorsal (ADn) étaient plus actifs lors de la mémorisation et que leur inhibition diminuait les performances de mémorisation.Dans cette thèse, j'ai exploré le rôle des projections de CA3 vers l'ADn et leur impact sur la formation des traces mnésiques récentes et lointaines en manipulant l'activité du cortex cingulaire antérieur (aCC), une région corticale étudiée pour son rôle dans le rappel des traces mnésiques lointaines (Frankland et al., 2004; Vetere et al., 2011).J'ai étudié la mémoire émotionnelle négative spatiale chez les souris, en les entraînant à un conditionnement contextuel à la peur et en testant ensuite leur mémoire récente (1 jour après) ou lointaine (28 jours après), en analysant le comportement dit de ”freezing” en tant qu'indicateur de mémoire. Pour étudier la contribution en temps réel des projections durant le rappel, j'ai utilisé l'optogénétique pour inactiver différentes projections de ce microcircuit (CA3-ADn-aCC) en utilisant channelrhodopsine inhibitrice iC++, contrôlée par la lumière bleue, sur un promoteur viral qui infecte les cellules excitatrices. Parallèlement, j'ai analysé l'activité cellulaire grâce à l'expression de c-Fos, un gène immédiat, dans les 3 régions décrites ci-dessus. J'ai également utilisé la photométrie à fibre combinée à l'optogénétique pour détecter les dynamiques du calcium au niveau de la population pour quantifier l'activité neuronale dans cette région.J'ai d'abord confirmé que les souvenirs à long terme sont corrélés à l'activation de l'aCC et à l'inactivation de l'ADn, en examinant l’expression de c-Fos.J'ai constaté que 1. Lorsque les projections excitatrices CA3-ADn jouent également un rôle dans le rappel des souvenirs émotionnels lointains à valence négative, mais pas les souvenirs récents; 2. Lorsque les projections CA3-aCC sont inhibées, l'activité de l’aCC est diminuée à long terme, perturbant le rappel des souvenirs à long terme mais pas à court terme; 3. Lorsque les projections de l’aCC vers l’ADn sont essentielles à la mémoire mémoire relative à la peur à tout moment, elles sont impliquées dans le rappel des souvenirs de peur à court et long terme. De fait, lorsque ces projections sont inactivées, les valeurs d’expression de c-Fos dans l'ADn sont supprimées et les niveaux de “freezing” augmentent.Dans l'ensemble, j'ai découvert une nouvelle voie cortico-hippocampo-thalamique qui régule l'activité de l'ADn pendant les souvenirs récents et lointains. Ces résultats permettent de mieux comprendre le rôle des circuits hippocampo-thalamiques-corticaux pendant le rappel d'un souvenir contextuel de peur. La compréhension de ces mécanismes contribue à faire avancer la recherche liée aux souvenirs traumatiques, car elle peut mettre en évidence des différences entre les types de souvenirs et mettre potentiellement en évidence de nouveaux traitements.
Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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