A quantitative approach to fetal lead exposure : development of a pregnancy physiologically based pharmacokinetic model (p-PBPK) and its application to human biomonitoring data
Une Approche quantitative de l'exposition fœtale au plomb : développement d'un modèle pharmacocinétique basé sur la physiologie de la grossesse (p-PBPK) et application aux données de biosurveillance
Résumé
Lead (Pb) is a highly potent neurotoxin, especially for children. A vast epidemiological literature documents the effects of Pb exposure in young children. Pb can cross the placental barrier to induce early fetal exposure. This prenatal exposure is associated with impaired cognitive function in children, resulting in learning problems, decreased intelligence quotient (IQ) and behavioral problems. For obvious ethical reasons, it is not possible to measure Pb concentrations in the fetus during pregnancy. Consequently, a single measurement obtained from umbilical cord blood at delivery is available to assess prenatal exposure. Thankfully, Pregnancy physiologically based pharmacokinetic (p-PBPK) models can be used to simulate prenatal exposures throughout pregnancy. The aim of this thesis is to provide a tool capable of simulating internal fetal exposures, from incomplete data, such as those obtained during biomonitoring campaigns.A literature search was carried out on the impact of pregnancy on the ADME processes of Pb in both the mother and fetus. This research highlighted an increase in maternal bone turnover (i.e. cycle of formation and resorption) during pregnancy. Indeed, urinary markers of bone formation and resorption linearly increase from the 2nd trimester until the end of pregnancy. Furthermore, data on the kinetic of Pb during pregnancy reveal a distinctive U-shaped trend, an initial phase of decrease during the first 4 months followed by a second phase of increase in maternal blood lead levels. The parameter values modeling bone turnover and placental transfer of Pb were calibrated using literature data. The predictive performance of our p-PBPK model was assessed using paired concentrations of Pb in umbilical cord and maternal blood at delivery, demonstrating satisfactory performance between the model predictions and the observed data. A global sensitivity analysis of the model highlighted à strong influence on fetal exposures from the Pb binding to erythrocytes, Pb accumulation in bones and the partition coefficient in the brain.Pb concentrations measured in the umbilical cord at delivery, from the French Longitudinal Study since Infancy (Elfe), were used in the p-PBPK model to simulate Pb concentrations in the fetal brain. Simulations carried out on the Elfe cohort reveal variations in predicted Pb concentrations in fetal brain over the course of pregnancy. By the end of pregnancy, almost half the fetuses in the Elfe cohort had predicted brain concentrations likely to induce in vitro and ex vivo effects on neurodevelopmental.In conclusion, this thesis highlights the potential of p-PBPK models for assessing prenatal exposure. We have demonstrated the ability of our model to simulate fetal exposure indicators, taking into account the physiological mechanisms essential to Pb toxicokinetics during pregnancy. In the future, this model can be coupled with an effect model such as an Adverse Outcome Pathway (AOP) to help predict the effects of Pb on the neurodevelopment of children.
Le plomb (Pb) est une neurotoxine très puissante, notamment pour les enfants. Une vaste littérature épidémiologique documente les effets de l'exposition au Pb chez les jeunes enfants. Le Pb est capable de traverser la barrière placentaire pour induire une exposition précoce du fœtus. Cette exposition prénatale est associée à une altération des fonctions cognitives des enfants qui se traduit par des problèmes d'apprentissage, une diminution du quotient intellectuel (QI) et des problèmes de comportement. Pour des raisons d'éthique évidentes, il n'est pas possible de mesurer la concentration de Pb chez le fœtus pendant la grossesse. Ainsi, une seule mesure obtenue dans le sang du cordon ombilical à l'accouchement est disponible pour évaluer l'exposition prénatale. Les modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie de la grossesse (p-PBPK) peuvent être utilisés pour simuler les expositions prénatales tout au long de la grossesse. L'objectif de cette thèse est de fournir un outil capable de simuler les expositions internes du fœtus à partir de données parcellaires, comme par exemple, celles obtenues lors de campagnes de biosurveillance.Une recherche bibliographique a été menée sur l'impact de la grossesse sur les processus ADME du Pb chez la mère et le fœtus. Cette recherche a mis en évidence une augmentation du renouvellement (i.e. cycle de formation et de résorption) de l'os maternel pendant la grossesse. Les marqueurs de la formation et de la résorption de l'os, dosés dans les urines, augmentent linéairement à partir du 2nd trimestre jusqu'à la fin de grossesse. Par ailleurs, les données sur la cinétique du Pb pendant la grossesse chez la mère révèlent une courbe en forme de U : une première phase de diminution lors des 4 premiers mois et suivie d'une seconde phase d'augmentation de la plombémie maternelle. Les valeurs des paramètres modélisant le renouvellement de l'os et le transfert placentaire du Pb ont été calibré à partir des données de la littérature. La performance prédictive de notre modèle a été évaluée en utilisant les rapports de concentrations appariées de Pb dans le sang du cordon ombilical et maternel à l'accouchement, démontrant ainsi une performance satisfaisante entre les prédictions du modèle et les données observées. Une analyse de sensibilité globale du modèle a mis en évidence une forte influence sur les expositions fœtales de la liaison du Pb aux érythrocytes, l'accumulation du Pb dans les os et du coefficient de partage dans le cerveau.Les concentrations de Pb mesurées dans le cordon ombilical à l'accouchement, provenant de l'étude longitudinale française depuis l'enfance (Elfe), ont été utilisées dans le modèle p-PBPK pour simuler les concentrations de Pb dans le cerveau des fœtus. Les simulations effectuées sur la cohorte Elfe révèlent des variations des concentrations prédites de Pb dans le cerveau des fœtus au cours de la grossesse. À la fin de la grossesse, presque la moitié des fœtus de la cohorte Elfe présentaient des concentrations prédites dans le cerveau susceptibles d'induire in vitro et ex vivo des effets sur le neurodéveloppement.Pour conclure, ce travail de thèse met en lumière le potentiel des modèle p-PBPK pour l'évaluation des expositions prénatales. Nous avons démontré la capacité de notre modèle à simuler des indicateurs d'exposition chez le fœtus en tenant compte des mécanismes physiologiques essentiels à la toxicocinétique du Pb pendant la grossesse. Ce modèle peut à l'avenir être couplé à un modèle d'effet tel qu'un chemin d'effet néfaste (AOP) pour aider à prédire les effets du Pb sur le neurodéveloppement des enfants.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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