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Theses Year : 2022

From High-throughput Systems to Serum Vials : Mathematical Modelling to Accelerate the Development of Freeze-Dried Vaccines

Des systèmes à haut debit aux flacons à sérum : modélisation mathématique pour accélérer le développement des vaccins lyophilisés

Abstract

The freeze-drying process is widely used to stabilize heat-sensitive pharmaceutical products (e.g. vaccines). The dried product’s appearance is one of the most relevant quality criteria and depends on the product temperature during the sublimation step. Small “high-throughput” vials (< 1 mL) inside 96-well plates could accelerate the development of vaccines by testing more formulations per freeze-drying cycle than larger “serum” vials (> 3 mL) – which are used for production. This PhD project studied the use of high-throughput vials focusing on: (Q1) how to identify the operating conditions in serum vials that entail the same product temperature obtained in high-throughput vials?; and (Q2) how variations between high-throughput vials could affect the product temperature?Regarding Q1, a graphic tool was proposed to “translate” the operating conditions between high-throughput and serum vials, based on a heat and mass transfer model (lumped-parameter, steady-state) for a 5% sucrose solution. The heat transfer to high-throughput vials was more efficient than to the serum vials thanks to the aluminum well plate, and the mass transfer from the sublimation front to the drying chamber tended to be more efficient in high-throughput vials due to the shape of the sublimation front.Concerning Q2, the high-throughput vial bottom, the well plate bottom and well surfaces, and the position of the well plate on the shelf entailed significant variations in the product temperature (up to 2 °C). The position of the high-throughput vial in the well plate (studied by 3D modelling) and the nucleation temperature did not significantly affect the product temperature in primary drying.
Le processus de lyophilisation est largement utilisé pour stabiliser les produits pharmaceutiques sensibles à la chaleur (par exemple, les vaccins). L'apparence du produit séché est l'un des critères de qualité les plus importants et dépend de la température du produit pendant l'étape de sublimation. Des petits flacons "à haut debit" (< 1 mL) à l'intérieur de plaques à 96 puits pourraient accélérer le développement de vaccins en testant plus de formulations par cycle de lyophilisation par rapport aux grands flacons "à sérum" (> 3 mL) - qui sont utilisés pour la production. Cette thèse a étudié l'utilisation des flacons à haut debit en se concentrant sur : (Q1) comment identifier les conditions opératoires dans les flacons à sérum qui entraînent la même température de produit que dans les flacons à haut debit ?, et (Q2) comment les variations entre les flacons à haut debit pourraient affecter la température du produit ?En ce qui concerne Q1, un outil graphique a été proposé pour "traduire" les conditions opératoires entre les flacons à haut debit et les flacons à sérum, en se basant sur un modèle de transfert de chaleur et de matière (à paramètres concentrés, en régime permanent) pour une solution de saccharose à 5%. Le transfert de chaleur vers les flacons à haut debit était plus efficace que vers les flacons à sérum grâce à la plaque à puits en aluminium, et le transfert de matière du front de sublimation vers la chambre de séchage tend à être plus efficace avec les flacons à haut debit en raison de la forme du front de sublimation.Concernant Q2, le fond du flacon à haut debit, le fond de la plaque à puits et les surfaces des puits, ainsi que la position de la plaque à puits sur l'étagère ont entraîné des variations significatives de la température du produit (jusqu’à 2 °C). La position du flacon à haut debit dans la plaque à puits et la température de nucléation n'ont pas affecté de manière significative la température du produit en cours de lyophilisation.
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tel-04582064 , version 1 (21-05-2024)

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  • HAL Id : tel-04582064 , version 1

Cite

Juan Buceta Correa de Borba. From High-throughput Systems to Serum Vials : Mathematical Modelling to Accelerate the Development of Freeze-Dried Vaccines. Chemical and Process Engineering. Université Paris-Saclay, 2022. English. ⟨NNT : 2022UPASB018⟩. ⟨tel-04582064⟩
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